Болезни

Борьба вирусов и иммунитета

В генах приматов оказалось возможным как в книге прочитать историю «гонки вооружений» между вирусами и иммунной системой. Антивирусная защита и вирусные белки, её обманывавшие, развивались след в след. Но гонка, в которой звери пока выходят победителями, продолжается.

Гонка вооружений – атрибут не только человеческой цивилизации. Противоборство вирусных агентов и иммунной системы живого организма – пример куда более изобретательного, куда более древнего и бесконечного в своей сути конфликта. Некоторые исторические детали борьбы иммунной системы с поксвирусами теперь известны ученым благодаря двум научным работам, принятым к публикации в Nature и Nature Structural and Molecular Biology.

У здорового организма имеется специальный механизм борьбы с вирусами, основанный на белке протеинкиназа R, ПКP (protein kinase R, PKR). При появлении в клетке двойной спирали вирусной РНК этот важный компонент иммунной системы связывается с другим белком – фактором eIF2a, который в нормальном состоянии используется, чтобы начать синтез белков. Однако в связанном с ПКР состоянии eIF2a выполнять свою функцию оказывается неспособен. В результате трансляция всех белков останавливается, а с ней прекращается и синтез новых вирусов. Вирусы, в свою очередь, уже не один миллион лет пытаются обманом взять верх над иммунной защитой протеинкиназы Р, синтезируя в теле пораженной клетки «подделки» под eIF2a – белки KL3.

Американец Гармит Малик, сотрудник Центра по исследованию рака имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле, и его коллеги предположили, что эволюционное развитие этой киназы и вирусных «подделок» идёт параллельно.

А значит, в этом противостоянии можно попытаться отследить этапы эскалации белковых войн, когда киназа эволюционировала быстрее, и этапы относительных затиший, сопровождавшихся медленными изменениями.

Однако прежде чем восстанавливать историю этой гонки, сотрудникам группы Малика было необходимо продемонстрировать, что в прошлом протеинкиназа Р и впрямь была подвержена эволюционным превращениям, связанным с положительным естественным отбором. В ходе такого отбора в популяции появляется большое количество особей с новыми преимуществами, делающими вид в целом устойчивее перед угрозами окружающей среды, в том числе и вирусными.

Ученые расшифровали гены протеинкиназы Р у 20 различных видов приматов, разделение эволюционных ветвей которых охватило временной интервал в 30 миллионов лет. Чтобы отделить изменения в результате случайных мутаций от тех, что были подвержены естественному отбору, учёные сравнили темпы двух видов замен нуклеотидов – синонимичных и несинонимичных.

Оценивая соотношение двух видов мутаций гена ПКР у разных видов, ученые смогли установить, что положительный естественный отбор в эволюции этого белка более чем присутствовал.

Особенно четко эта эволюция проявилась у мартышковых, у которых код ПКР претерпел 22 несинонимические замены без единого синонимичного замещения!

При этом сравнение генетических линий приматов показало, что изменения эти носили эпизодический характер. В ходе эволюции неоднократно происходили замены аминокислот, принимающих участие в связывании киназы и вирусного белка K3L. По мнению авторов работы, это напрямую указывает на периодическое ускорение процесса эволюции иммунной системы в ответ на агрессию эволюционировавшего вируса.

В своей публикации ученые отметили, что положительный естественный отбор был обнаружен во всех трех доменах ПКР – фрагменте, отвечающем за связь с двойной спиралью РНК, спейсерном регионе и киназном регионе. Все они соответствуют механизмам связывания вирусных агентов с этими частями биологической молекулы. При этом наиболее стремительно эволюция протеинкиназы Р происходит в киназном домене, где происходит непосредственный контакт с eIF2a. Вероятно, эволюция здесь происходит под давлением со стороны вирусных подделок под фактор трансляции.

Аналогичным образом ученые обнаружили признаки положительно естественного отбора и в структуре вирусной «подделки», белка K3L.

Например, в сравнении с белком K3L вируса натуральной оспы и с таким же белком вируса коровьей оспы ученые обнаружили в почти втрое больше несинонимичных мутаций по сравнению с синонимичными. Это говорит о том, что поксвирусные «подделки» под eIF2a не достигали в прошлом оптимальной конфигурации или эти конфигурации оставались оптимальными для поражения здоровых клеток совсем недолго. Вероятно, эволюция белка K3L происходит вслед за изменением протеинкиназы Р.

Впрочем, у Стефана Ротенбурга из лаборатории генной регуляции и развития при Институте детского здоровья и развития человека имени Юнис Кеннеди-Шрайвер в Мериленде другое мнение. В работе, принятой к публикации в Nature Structural & Molecular Biology, он вместе с коллегами показал признаки эволюции протеинкиназы Р позвоночных под натиском поксвирусов. Команде Ротенбурга удалось продемонстрировать, что замена единственной аминокислоты в ПКР мышей аминокислотой, находящейся в этой же позиции в человеческой киназе, делает грызунов более устойчивыми к действию белка K3L. Эта мутация показывает, как киназа, сохранив свою функциональность, оказалась невосприимчива к действию вирусного агента.

Сам же фактор трансляции приматов, белок eIF2a, по сути, не изменился на уровне своей первичной структуры – аминокислотного состава. Иными словами, протеинкиназа Р эволюционирует, оставаясь восприимчивой